Борьба со злокачественными опухолями – важнейшая задача медицины. Одним из перспективных направлений этой борьбы являются новейшие методы ядерной медицины - облучения опухолей с использованием наночастиц. В разработке новых методик терапии принимают участие и ученые НИЯУ МИФИ. Об этом мы беседуем с доцентом кафедры ядерной медицины, научным сотрудником лаборатории бионанофотоники Инженерно-физического института биомедицины МИФИ Антоном Поповым. Интервью продолжает нашу постоянную рубрику "Голос науки".
Антон Попов в лаборатории бионанофотоники
Антон Александрович, можно ли сказать, что вы разрабатываете новые методы лечения рака?
Наша лаборатория Бионанофотоники занимается, прежде всего, лазерной абляцией в жидкости – методом, который позволяет получать стабильные коллоидные растворы различных неорганических наночастиц. Это довольно интересный физический метод. Обычно разные коллоиды синтезируются методами коллоидной химии. Они развиваются уже больше сотни лет и позволяют делать хорошие частицы с контролируемыми размерами, со всеми нужными свойствами, но основная проблема в том, что так как это химический метод, то такие коллоиды всегда оказываются загрязнены остатками использованных прекурсоров и побочными продуктами химических реакций. Поэтому к живым организмам и тканям они напрямую не применимы, их нужно очищать. А наш метод лишен этих недостатков и в принципе довольно простой. Мы берем мощный лазер, берем мишень из практически любого материала, погружаем ее в емкость с жидкостью, стреляем лазером, из мишени вылетают частички, и, контролируя параметры лазерного излучения и той жидкости, в которой мы это делаем, мы можем такими физическими способами получать очень чистые коллоидные растворы, в которых ничего кроме молекул жидкости (чаще всего воды) и мишени нет. Собственно, чистота - основное преимущество тех частиц, что мы получаем. И так как это довольно неравновесные процессы, то с помощью лазерной абляции можно получать всякие интересные соединения, которые химическими методами получить в принципе невозможно. Этот подход мы и используем для получения новых наночастиц, которые затем применяем для диагностики и лечения различных заболеваний.
Какого именно лечения? Можно рассказать о текущих проектах?
У нас сейчас два крупных проекта. Первый — по протонной терапии. По сравнению с другими видами лучевой терапии протонная хороша тем, что у протонов эффективность их взаимодействия с биологическими тканями сильно зависит от их текущей энергии. Когда исходная энергия протонов заканчивается, они очень быстро отдают все остатки, и возникает так называемый пик Брэгга, который позволяет селективно облучать глубоко лежащие опухоли. Наши частицы, находясь рядом с опухолью, позволяют дополнительно усилить вызванное протонами воздействие на опухоль, что позволяет уменьшит нагрузку на соседние здоровые ткани и одновременно существенно увеличить терапевтический эффект. Эти работы проводятся в рамках проекта ФНТП «Развитие синхротронных и нейтронных исследований и исследовательской инфраструктуры», реализуемого при поддержке Минобрнауки совместно с ФИАН (ведущая организация), ИТЭБ РАН, ИБХ РАН и МРНЦ им. Цыба. Проект идёт уже четвертый год, у нас довольно хорошие результаты «ин виво», сейчас мы сделали большую серию экспериментов на мышах и показали, что этот метод в принципе хорошо работает.
Второй крупный проект, в котором мы сейчас участвуем - это нейтрон-захватная терапия. Смысл почти тот же: мы делаем частицы, которые хорошо поглощают уже не протоны, а нейтроны. Классический материал, который для этого используется - бор-10. Есть известная методика БНЗТ - бор-нейтрон-захватной терапии. У нейтронов, в отличие от протонов, эффективность взаимодействия с биологическими тканями не зависит от их энергии. Они практически постоянно энергию отдают, но штука в том, что сечение взаимодействия с основными атомами, представленными в живых тканях у нейтронов очень низкое, и там нужны как раз атомы, которые хорошо их поглощают. Это бор-10, гадолиний и литий-6. Если просто посветить на организм нейтронами, они почти не взаимодействуют с тканями, они просто пройдут мимо. Но если мы в опухоль добавляем бор-10, то с ним нейтроны будут взаимодействовать. Это позволит локально уничтожить опухоль.
Каллоидные растворы с наночастицами
То есть, нужно добиться того чтобы бор попал в опухоль?
Да, классический метод заключается в том, что делают молекулярные соединения на основе бора-10, которые позволяют бору накопиться в опухоли. Но с молекулами какая проблема? В каждой молекуле, как правило, всего по одному атому бора, поэтому их нужно очень много, чтобы накопилось нужное количество бора в опухоли. С частицами, которые мы делаем, все попроще, потому что в каждой частице тысячи атомов. И чтобы оказать нужный эффект, нужно меньше частиц. По этой тематике в этом году выделен грант РНФ (№ 24-62-0018), который также реализуется в рамках большого коллектива, куда входят коллеги из ФИАН (ведущая организация), ИОФ РАН, ИБХ РАН и ИЦИГ СО РАН, по которому мы будем разрабатывать различные типы наночастиц для нейтрон-захватной терапии. У нас также большие планы на наш реактор ИРТ МИФИ, если он будет запущен, то эксперименты мы можем делать здесь, нам не нужно будет возить наночастицы в Новосибирск, благодаря чему мы достигнем более короткого цикла разработки.
А мыши у нас свои есть?
У нас тут создается виварий, пока его еще не запустили¸ но он будет. В целом же, большинство экспериментов «Ин виво» с нашими наночастицами традиционно проводят коллеги в ИБХ РАН.
А каким образом адресно доставляются частицы именно в опухоли?
Есть несколько подходов. Самый простой - можно сделать инъекцию прямо в опухоль. Более красивая идея — ввести наночастицы в кровоток, чтобы они сами нашли свое место. Здесь есть несколько подходов. Первый, который применяется с конца 80-х годов, использует так называемый EPR — Enhanced Permeability and Retention эффект. Суть его в том, что агрессивные, быстро растущие опухоли как правило для своего питания очень быстро проращивают свою сосудистую сеть, и она оказывается довольно дефектной. Это приводит к тому, что в области опухоли в сосудах есть, грубо говоря, довольно большие отверстия размером от нескольких десятков до нескольких сотен нанометров, и объекты таких размеров могут приходить в опухоль и там «застревать». Этот механизм позволяет накапливать в опухоли примерно на порядок больше наночастиц чем обычные нетаргетные молекулярные препараты.
Второй подход — использовать различные нацеливающие молекулы. В институте биоорганической химии работает академик Сергей Михайлович Деев, большая часть его работ посвящена таргетным молекулам на так называемый HER2 рецептор. Это рецептор, который в повышенном количестве экспрессируется на значительно количестве опухолей груди и на некоторых других типах опухолей. Эти (или другие) таргетные молекулы прикрепляются к нашим наночастицам, в результате, «проходя мимо» опухоли эта молекула цепляется и остается у опухолевых клеток, и уже никуда не уходит. Метод таргетных молекул позволяет повысить эффективность накопления частиц еще в несколько рез.
Наконец, есть еще третий подход, довольно эффективный – нацеливание внешним физическим воздействием, например магнитным полем, для чего требуются магнитные наночастицы. Мы, в частности, делали и чистые частицы из оксида железа, и гибриды, например, золота с оксидом железа. Их вводишь в кровоток, а потом к нужному месту просто подводишь магнитик и это позволяет очень эффективно накапливать частицы в этом месте. Эксперименты, который мы проводили с магнитами показали, что данный метод позволяет накопить в определенной локации 22% (ссылка на работу: https://www.mdpi.com/1999-4923/14/5/994 ) от всех введенных наночастиц, это фактический рекорд. Минус же этого метода в том, что нужно точно знать, куда поднести магнит – в отличие от метода таргетных молекул, когда вы вводите препарат в кровь, и дальше молекула сама находит опухоль.
Итак, многое уже сделано, какие остались нерешенные проблемы, над которыми вы сейчас работаете?
В нашей лаборатории мы занимаемся разработкой новых, более эффективных типов наночастиц, которые обладают лучшими размерами, могут дольше циркулировать по кровотоку, позволяют более эффективно осуществлять различные типы терапии. Мы много работаем с фотогипертермией, исторически - это наша основная тематика. Мы ищем новые материалы. Дело в том, что традиционно для фотогипертермии применяются так называемые плазмонные наночастицы, из различных соединений на основе золота, реже серебра, теоретически могут также применяться медь и алюминий. Но с золотыми частицами есть проблема - они довольно дорогие и тяжело сделать их с нужными свойствами. Поэтому мы несколько лет назад начали работать с нитридами переходных металлов, прежде всего нитридом титана и циркония. Собственно, мы первые, кто стали с ними работать, первые, кто стали делать их нашим методом и показали, что они очень эффективно работают как более дешевая, более простая и более эффективная альтернатива золоту*.
Разные режимы работы лазера также являются предметом исследований?
Основное, с чем идет игра - это длительность импульса. Больше всего в мире работают с наносекундными импульсами. Мы считаем их довольно грубыми и слишком длительными, они оказывают на материал большое термическое воздействие, что плохо для свойств частиц. Мы работаем с фемтосекундными, это еще на 6 порядков меньшие по длительности импульсы. Это, собственно, наша фишка, наш научный руководитель Андрей Викторович Кабашин - пионер именно в этой области.
По вашему мнению когда могут пройти опыты на людях и когда теоретически могли бы эти методы перейти в медицинскую практику?
Технически у нас почти все готово. Еще 2−3 года и вполне это может быть. Тут основная проблема с нормативной базой. У нас просто новый тип препарата, который не подведешь под категорию классических лекарств, ведь у нас не молекулы, а частицы, и текущая проблема - чтобы разрешили их использовать.
Уже есть партнер, где могли бы теоретически проходить клинические испытания?
Наиболее вероятная площадка - Онкоцентр им. Блохина, мы с ними довольно много работаем.
Беседовал Константин Фрумкин, пресс-служба НИЯУ МИФИ
* ссылки на работы: http://www.nature.com/articles/s41598-018-37519-1, https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2024/nr/d4nr02311k,
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsanm.4c01970).
